Modelli biofisici in silico per la predizione di inibitori enzimatici in modelli batterici

Abstract

En
The development of new drugs is a hard and expensive goal for industry and scientists. The computational approach can drive this process reducing time and costs. This work show pipeline and software to models the interaction between a target enzyme and a small molecule (inhibitor). Usually, allosteric compounds can interact with the protein, inducing conformational rearrangement that affects the functionality of the enzyme. Here the 3D model of one enzyme, the isocitrate lyase (ICL), was modeled starting from a sequence of ICL of Streptomyces coelilolor and, using online tools, allosteric pockets were identified. Finally, the potential Inhibitors were screened using a docking method. ICL is an important factor of virulence and persistence in Mycobacterium tuberculosis, and one commercially available drug was identified: rapamycin, an mTOR inhibitor used in prevention of transplant rejection.
It
Gli inibitori enzimatici sono una classe di farmaci utilizzati per interferire a livello molecolare con la funzionalità di proteine "target". Spesso questi composti si comportano come modulatori allosterici, ovvero legano l'enzima in posizione diversa dal sito attivo inducendo dei cambiamenti conformazionali che disattivano funzionalmente l'enzima. Oggi, grazie a modelli computazionali, è possibile ottenere modelli in 3D di enzimi a struttura sconosciuta, identificando il sito attivo e le tasche allosteriche coinvolte in questo tipo di regolazione. Inoltre, grazie al docking è possibile stimare quanto un inibitore è affine ad una determinata tasca. Sfruttando quest'approccio abbiamo creato un modello biofisico di alcuni enzimi (isocitrato liasi, ICL) e identificato delle molecole potenzialmente utilizzabili come inibitori. In particolare, questo approccio è interessante poiché l'ICL è un fattore di virulenza e persistenza batterico. Fra gli inibitori identificati spicca il caso della rapamicina, molecola già disponibile in commercio utilizzata come immunosoppressore e come anti-neoplasico e che potenzialmente potrebbe essere utilizzata anche contro la tubercolosi.